Новый метод: Tрансплантация островковых клеток как возможная терапия при сахарном диабете 1 типа:

Для кого, с какой целью, с каким успехом?

Трансплантация островковых клеток хорошо зарекомендовала себя как возможный вариант лечения больных сахарным диабетом 1 типа. Большинство медицинских центров рекомендуют ее в случае, если традиционные методы терапии становятся недейственными и пациенты страдают от чрезвычайно лабильного обмена веществ и рецидивирующих случаев гипогликемии. Данная операция проводится по строгим показаниям в связи с необходимостью постоянной иммуносупрессии и критической нехватки донорских органов.

Путем восстановления эндогенной секреции инсулина обеспечиваются надежная стабилизация уровня сахара в крови, отсутствие случаев гипогликемии и профилактика и стабилизация отдаленных осложнений, что, в свою очередь, влечет за собой значительное улучшение качества жизни. При этом достижение полной инсулиновой независимости не является первичной целью проводимой терапии.

 

Лечение пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа, благодаря внедрению аналогов инсулина и инсулиновых помп, а также сенсорной техники определения уровня глюкозы в крови достигло за последние годы таких значительных успехов, что задало весьма высокую планку для альтернативных методов лечения. Недостаток данного вида терапии кроется в частых случаях гипогликемии, прибавке веса и необходимости частого самостоятельного контроля уровня сахара в крови. Все это в значительной мере может снизить качество жизни пациентов. Однако решающим критерием успешного лечения диабета является его потенциал по профилактике острых осложнений и минимизации отдаленных последствий заболевания диабетом: несмотря на значительные улучшения прогнозов, диабет все еще продолжает оставаться основной причиной терминальной нефропатии, ампутаций и потери зрения во взрослом возрасте.

Замещение разрушенных в ходе аутоимунных процессов островковых клеток поджелудочной железы, которое бы позволило обеспечить нормальный обмен веществ при сахарном диабете 1 типа без использования инъекций инсулина, является целью как пациентов, так и работающих в этой сфере врачей и ученых. Многообещающие исследовательские подходы базируются в основном в области лечения стволовыми клетками, генной терапии и разработки так называемой «искусственной поджелудочной железы». Однако клиническое применение подобных методов терапии в настоящее время ограничивается небольшими исследованиями и убедительные доказательства их успешности пока отсутствуют. Единственными клинически доступными методами заместительной терапии бета-клеток являются трансплантация всей поджелудочной железы и островковых клеток.

Процент успешных операций по трансплантации васкуляризированной поджелудочной железы значительно повысился благодаря техническому прогрессу и современным протоколам иммуносупрессии, а 1-летняя выживаемость пересаженного органа достигла 78-86% в зависимости от категории реципиентов. Однако данная серьезная хирургическая операция в брюшной полости до сих пор характеризуется значительным уровнем морбидности и высокой периоперативной смертностью.

Трансплантацию островковых клеток, напротив, можно назвать минимально инвазивным вмешательством. Трансплантация островковой суспензии происходит внутривенно либо под местной анестезией чрескожно через печень, либо путем минилапаротомии. Процент осложнений при данных методах минимален, а процент успешных операций в отношении функционирования островков благодаря внедрению новых иммуносупрессивных протоколов и поддерживающей противовоспалительной терапии значительно повысился. Доля инсулиновой независимости через 5 лет после пересадки составляет около 50% и сопоставима тем самым с трансплантацией поджелудочной железы. Если сравнить результаты анализов на C-пептид через 5 лет, то этот показатель у островковой трансплантации составляет целых 80%.

Несмотря на эти достижения, оба метода заместительной терапии бета-клеток применяются по очень строгим показаниям. В большинстве центров их рекомендуют в случае, если традиционные методы терапии становятся недейственными и пациенты недопустимо часто страдают от чрезвычайно лабильного обмена веществ и рецидивирующих случаев гипогликемии. Данная операция проводится по строгим показаниям в связи с необходимостью постоянной иммуносупрессии для контроля ауто- и аллоимунной системы. Кроме того, распространению этих методов лечения препятствует и критическая нехватка донорских органов.

 

Таблица 1: Причины нестабильного обмена веществ и сложностей лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета 1 типа
 
  • заболевание диабетом на протяжении длительного времени
  • нарушение или отсутствие адренергических/глюкагонергических механизмов контррегуляции
  • нарушение восприятия состояния гипогликемии – ослабленная/отсутствующая симпатоадреналовая контрреакция
  • автономная невропатия (гастропарез, нарушения резорбции, нарушения подвижности кишечника) – сложная синхронизация потребляемых углеводов и действия инсулина
  • низкая потребность в инсулине – небольшие неточности в оценке объема потребленных углеводов/инсулиновая коррекция ведут к избытку инсулина

 

Показания к трансплантации островковых клеток при сахарном диабете 1 типа

Лечение диабета за последние десятилетия достигло необычайных успехов и помогло значительно улучшить прогноз течения заболевания. Поэтому для каждого альтернативного метода терапии установлена высокая планка. Островковая трансплантация показана, прежде всего, небольшой группе больных сахарным диабетом 1 типа, страдающих от чрезвычайно лабильного обмена веществ и рецидивирующих тяжелых случаев гипогликемии, несмотря на оптимальное ведение пациента (как правило, оно включает в себя терапию при помощи инсулиновой помпы с регулярным специализированным диабетологическим наблюдением) и контроль. Выраженно нестабильный обмен веществ затрагивает, по приблизительным оценкам, лишь около 3-5% пациентов, страдающих диабетом 1 типа в высокоразвитых странах. Самые распространенные причины критического уровня метаболической нестабильности перечислены в Таблице 1.

Подходящими кандидатами для островковой трансплантации после трансплантации почек являются пациенты с сахарным диабетом 1 типа, которые до этого перенесли трансплантацию почек, но у которых не была проведена одновременная трансплантация поджелудочной железы: защитное действие на трансплантат почки за счет улучшенной гликемии доказано, а иммуносупрессия все равно необходима. Ответ на вопрос о пересадке островковых клеток или всей поджелудочной в значительной степени зависит от постоперативных рисков. Пациенты, страдающие сахарным диабетом 1 типа в течение нескольких лет и имеющие коронарную недостаточность, в связи с высоким постоперативным риском не могут быть претендентами на пересадку поджелудочной железы; по этой причине выбор стоит делать в пользу трансплантации островковых клеток благодаря меньшей вероятности возникновения осложнений.

Процесс изоляции и трансплантации островковых клеток

В соответствии с нормами практически всех регионов мира, где практикуется трансплантация, донорская поджелудочная железа сначала извлекается с целью пересадки в качестве васкуляризированного органа, и лишь в случае, если она не подходит для трансплантации целиком, она может быть использована для изоляции пересадки островковых клеток.

Сначала поджелудочная железа освобождается от окружающих ее жировой и соединительной тканей и сосудов с сохранением паренхимы. Затем в проток поджелудочной железы вставляется катетер, через который вводится энзимная смесь (коллагеназа и нейтральная протеаза), и орган подвергается продолжительному расщеплению при температуре 35 °C. Данный процесс сопровождается механическим измельчением тканей. Ткани поджелудочной расщепляются до все более мелких скоплений клеток, пока наконец не происходит отделение самих островков. После завершения фазы измельчения продукт, состоящий из свободных островков Лангерганса и экзокринной ткани, подвергается очистке в клеточном процессоре путем продолжительного центрифугирования в соответствии с градиентом плотности. По завершении этого процесса при оптимальном расщеплении органа в распоряжении врачей имеются островки со степенью чистоты 80-90%. С момента препарирования органа и до окончания очистки весь процесс изоляции занимает около 6 часов. После определения объема и чистоты полученного продукта производится контроль качества взвеси (стерильность, жизнеспособность, функционирование).

Островковая взвесь вводится через помещенный в воротную вену катетер. Доступ осуществляется путем чрескожной пункции печени с помощью либо компьютерной томографии, либо ультразвука, или хирургически путем минилапаротомии. Взвесь вводится медленно в течение 15-30 минут при постоянном мониторинге давления в воротной вене.

Иммуносупрессивный режим изначально назначался в соответствии с опубликованным в 2000 году так называемым Эдмонтонским протоколом. В соответствии с ним проводятся индукционная терапия антагонистами рецепторов интерлейкина-2 (Даклизумаб или Базиликсимаб) и поддерживающая терапия комбинацией Сиролимуса и уменьшенной дозы ингибитора Такролимуса. В настоящее время хорошо зарекомендовали себя альтернативные методы с применением моно- или поликлональных антител к Т-лимфоцитам для индукционной иммуносупрессии. В связи с частыми побочными явлениями в рамках постоянной иммуносупрессии большинство центров отошли от Сиролимуса и Такролимуса и сделали выбор в пользу комбинации низкодозированного ингибитора кальциневрина и микофенолата мофетила. Кроме того, почти во всех центрах проводится противовоспалительная терапия в ранней фазе после трансплантации с помощью TNF-a-антагонистов (напр. Этанерцепт)

В то время как трансплантация поджелудочной железы зачастую влечет за собой осложнение в виде острого отторжения органа, доля случаев отторжения и их значение при островковой трансплантации до конца не установлены. С одной стороны, особого «параметра отторжения» не существует, а с другой – можно исходить из того, что каждая иммунологическая атака так быстро ведет к разрушению островковых клеток, что едва ли ее можно своевременно заметить и предпринять соответствующие действия.

Плюсы и минусы трансплантации островковых клеток

Трансплантация островковых клеток представляет собой минимально-инвазивное вмешательство и является причиной весьма незначительной доли осложнений, наступающих в связи с этим методом. Ввиду частой коморбидности пациентов, страдающих сахарным диабетов в течение многих лет, это является основным плюсом данного метода. Следующее преимущество островковой трансплантации, имеющее решающее значение, – ее положительное влияние на острые осложнения, сопутствующие заболеванию, и профилактику и стабилизацию отдаленных осложнений. Благодаря восстановлению бесперебойной эндогенной секреции инсулина, регулирующего глюкозу, стабилизируется уровень сахара в крови и происходит профилактика состояния гипогликемии. Этот эффект наступает вне зависимости от того, достигается ли у пациентов полная инсулиновая независимость или остается необходимым дополнительный экзогенный источник инсулина. По всей видимости, это происходит благодаря восстановлению эндогенных механизмов контррегуляции гипогликемии. Собственные исследования указывают на то, что положительный уровень С-пептида в крови позволяет достичь, прежде всего, восстановления глюкагонергических и адренергических механизмов контррегуляции.

Помимо хорошего контроля метаболизма и профилактики острых нарушений обмена веществ цель лечения диабета заключается в профилактике и стабилизации отдаленных последствий. Исследования профиля риска развития сердечно-сосудистых заболеваний до и после островковой трансплантации показывают явное сокращение факторов риска в связи со снижением HbA1c, сокращением холестерина в сыворотке крови, а также со стабилизацией кровяного давления. В отношении функционирования почек более ранние исследования давали основания предполагать, что оно постепенно угасает, что было связано с приемом медикаментов; однако современные исследования демонстрируют долгосрочную стабилизацию и даже улучшение функции почек у пациентов после трансплантации по сравнению с пациентами, получающими традиционную терапию. В рамках перекрестного исследования, проведенного в Главной больнице Ванкувера (General Hospital in Vancouver), были изучены отдаленные последствия диабета у пациентов, получающих традиционную инсулиновую терапию, и пациентов после островковой трансплантации. Обе группы получали интенсивный диабетологический уход в соответствии с высочайшими медицинскими стандартами и наблюдение на протяжении более 10 лет. Так, данное проспективное исследование продемонстрировало значительный плюс островковой трансплантации относительно контрольной группы по параметру контроль гликемии (HbA1c 6,7 ± 0,7 % versus 7,5 ± 0,9 %). Функция почек через 2 года после начала исследований также показала значительные различия в пользу пациентов после островковой трансплантации по параметрам скорость клубочковой фильтрации и свертывание белков. Трансплантация смогла предотвратить или замедлить возникновение и прогрессирование диабетической ретинопатии. Исследование невропатических изменений проводилось путем ежегодного измерения сенсорной и моторной нервной проводимости. При этом у группы пациентов после трансплантации результаты не только оставались стабильными, но и обнаруживали значительное улучшение нервной проводимости обоих типов. Контрольная группа, напротив, продемонстрировала значительное снижение скорости нервной проводимости. Данное исследование является первым сравнительным исследованием интенсивной инсулиновой терапии и островковой трансплантации у сопоставимых групп пациентов на протяжении длительного времени.

Несмотря на все перечисленные положительные эффекты трансплантации островковых клеток в отношении контроля случаев гипогликемии и отдаленных последствий заболевания диабетом, а также невероятное улучшения качества жизни, необходим строгий отбор пациентов и ясное описание минусов и ограничений данного метода лечения. Решающим фактором является необходимость постоянной иммуносупрессии. Существующие медикаментозные средства преимущественно переносятся хорошо, однако существует повышенный риск потенциально опасных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, а также общий повышенный риск появления злокачественных опухолей. Поэтому показан тщательный специализированный постоперационный контроль в медицинском центре. Еще одним важным аспектом для проведения операции строго по показаниям является критическая нехватка донорских органов: в настоящее время, по крайней мере, в Германии срок ожидания островковой трансплантации составляет более 2 лет.

Основной целью, которая должна стоять перед островковой трансплантацией у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, является не полная инсулиновая независимость, а качественный контроль сахара в крови и профилактика случаев тяжелой гипогликемии. Данная цель достижима у 80-90% пациентов, несмотря на необходимость ввода незначительных доз экзогенного инсулина. Более того, своевременная вспомогательная экзогенная инсулиновая терапия, по всей видимости, способствует профилактике метаболического стресса у бета-клеток и оказывает защитный эффект на продолжительноость функционирования островков. Для пациентов вопрос полной инсулиновой независимости играет, как правило, второстепенную роль.

Подводя итог, можно сказать, что трансплантация островковых клеток успешно зарекомендовала себя как вариант лечения пациентов, страдающих от сахарного диабета 1 типа и находящихся в критически нестабильном состоянии, особенно пациентов с частыми случаями гипогликемии/нарушениями восприятия состояния гипогликемии. Путем восстановления эндогенной секреции инсулина и соответствующих механизмов контррегуляции достигаются стабильный контроль гликемии и постоянная профилактика случаев гипогликемии. Решающим фактором для успеха лечения является взвешенный анализ пользы и риска и совместное формулирование ожиданий и целей терапии со стороны врача и пациента.